Dans les années 1980, Chloé Sainte-Marie est révélée par le cinéaste Gilles Carle. Elle obtient le rôle principal dans La guêpe en 1986, le prix d'interprétation féminine au Festival du film d'aventure de Pau, en France. En 1990, la pièce de théâtre La terre est une pizza de Gilles Carle est présentée au festival d'Avignon et deux mois durant à Paris. Elle joue ensuite La postière en 1991 et Pudding chômeur en 1996.

En 1985, elle interprète avec François Guy la chanson thème que ce dernier a écrit pour le film Cinéma, cinéma. La même année elle interprète un rôle dans le film Ô Picasso. Un peu plus tard, elle est de la distribution du film Vive Québec, un documentaire-fiction. Son premier album, L'emploi de mon temps sorti en 1993 et signé Fernando Arrabal a été un banc d'essai. Au milieu de la décennie suivante, elle enregistre une trilogie d'albums sur lequel elle chante les poètes québécois. Je pleure, tu pleures sort en 1999 récolte six nominations au gala de l'Association québécoise de l'industrie du disque, du spectacle et de la vidéo (Adisq). En octobre 2002, l'album Je marche à toi remporte le Félix dans la catégorie Album de l'année – Folk contemporain au gala de l'Adisq 2003. L'année suivante, une tournée conduit Chloé Sainte-Marie en France, en Suisse et en Belgique où elle récolte plusieurs prix, dont le prix Charles Cros. En 2005, elle propose un album intitulé Parle-moi consacré à la poésie de Gaston Miron.

Suit, en 2009, un album en langue innue, Nitshisseniten e tshissenitamin (Je sais que tu sais), en hommage à Philippe McKenzie fondateur du mouvement folk innu, le premier à chanter dans sa langue maternelle. À l'aide de la poète Joséphine Bacon, Chloé Sainte-Marie se consacre à l'apprentissage du parler innu, de la langue des premières nations et fait de ce projet un spectacle mis en scène par Brigitte Haentjens.

En novembre 2011, elle présente l'album Une étoile m'a dit, un conte musical de Gilles Carle et Michèle Cournoyer mis en musique par François Guy, entouré d'Yves Desrosiers, émile Proulx-Cloutier, Bernard Adamus, Florent Vollant, Yves Lambert, éloi et Jonathan Painchaud, Henry-Paul Besnard, Le Vent du Nord et la Bande Magnétique.

L'année 2014 marque la parution de l'album, À la croisée des silences sur lequel Chloé Sainte-Marie s'est entourée d'une vingtaine de poètes québécois, dont les mots ont été mis en musique par Sylvie Paquette et Yves Desrosiers, et la réalisation et les arrangements signés par Réjean Bouchard.

Chloé Sainte-Marie a pris soin de son conjoint Gilles Carle, atteint de la maladie de Parkinson. Elle s'est fait porte-voix des aidants naturels et a fondé la Fondation Maison Gilles-Carle, un organisme destiné à venir en aide aux personnes en perte d'autonomie et à leur proche aidant. Elle s'est alliée avec Le Regroupement de soutien aux aidants de Brome-Missisquoi et à sa directrice Veerle Beljaars afin de mettre sur pied la première Maison Gilles Carle qui a ouvert ses portes en avril 2012 et a pour mission d'accueillir les personnes en perte d'autonomie et ainsi donner répit aux aidants.

2020 année qui marquera les efforts de Chloé Sainte-Marie pour la reconnaissance des proches aidants, avec le titre Chant pour l'humanité aidante accompagné d'un videoclip, produit par la Fondation Maison Gilles-Carle et distribué par Audiogram. Ce titre à été réalisé en soutien pour les proches aidants éprouvés par la situation difficile liée à la pandémie du virus Covid-19.

En 2022, Chloé fait un retour sur scène avec son nouveau disque livre et nouveau spectacle, Maudit silence, produit chez Audiogram et la maison d'édition de l'Hexagone. Maudit silence, rassemble 18 poèmes issus des Trois Amériques, à travers 13 langues autochtones, latines et créoles. C'est la poète innu Joséphine Bacon qui ouvrira l'album avec un poème dédié aux femmes autochtones disparues. C'est d'ailleurs Joséphine Bacon qui a initié Chloé Sainte-Marie à la langue innu il y a plusieurs année, et la poète est depuis longtemps présente dans le travail artistique (Mishapan Nitassinan et l'album Nitshisseniten e Tshissenitamin - Je sais que tu sais) de Chloé Sainte-Marie, qui utilise son art pour donner la voix aux textes autochtones.

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